Alzheimer hastalığı için araştırma stratejileri

Halen Alzheimer hastalığı için yeni etkili tedavilerin geliştirilmesi, farklı bileşik sınıflarını etkilemektedir; bunlar arasında: M1 muskarinik reseptör agonistleri, nikotinik reseptör agonistleri, β-amiloid antikorları, sekretaz inhibitörleri, anti-enflamatuar ajanlar, tau proteinine etki eden bileşikler (nörofibrilerden kaynaklanan karışıklıklardan sorumlu) diğer terapötik kullanımlar için onaylanmıştır.

Farklı bireysel gruplara ait bazı bileşikler kısaca açıklanacaktır.

M1 tipi muskarinik reseptörler agonistleri

Önceki makalede açıklandığı gibi, şu anda Alzheimer hastalığı için kullanılan ilaçlar arasında asetilkolinesteraz inhibitörleri bulunmaktadır. Bu ilaçların kullanımının dezavantajı, işlev görmesi için Alzheimer hastalarında zaman içinde inhibitörleri yaparak zamanla dejenere olmaya devam eden sinir yapılarının bütünlüğüne dayanması gerçeğinden kaynaklanmaktadır. ™ asetilkolinesteraz giderek daha az etkilidir. Ayrıca, bu ilaçların diğer bir dezavantajı, spesifik alıcılara karşı seçicilik eksikliğidir. Günümüzde, sayısız bilimsel çalışma, muskarinik tip M1'in uyarılmasının M2 değil, M2'nin uyarılmasının β-amiloid seviyelerinde bir azalmaya yol açabileceğini göstermiştir. P-amiloid seviyelerinde bir azalma, daha önce tarif edildiği gibi, P-amiloid birikimi ile karakterize edilen Alzheimer hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak anlamına gelir.

Muskarinik M1 reseptörlerine gelince, bunlar, kolinerjik nöronların artan kaybı nedeniyle, büyük kolinerjik eksikliklerin ortaya çıktığı iki beyin alanı olan, hipokampusta ve kortekste bol miktarda lokalizedir. M1 reseptörlerinin kısa süreli hafızaya dahil olduğu da bilinmektedir.

Muskarinik M1 reseptörüne etki eden ve halihazırda test edilen farklı bileşikler arasında, ilginç AF102B ve Talsaciclidina gibi görünmektedir . Aslında, bu ilaçlarla uzun süreli tedavi, Alzheimer hastalığından muzdarip hastaların beyin omurilik sıvısında β-amiloid seviyelerinin düşmesine neden olmuştur. Bu, kolinerjik fonksiyondaki artışın, β-amiloid birikimini azaltarak hastalığın ilerlemesini yavaşlatacağı hipotezine yol açtı.

Kullanılan ilginç fakat sınırlı bir başka ilaç, M1 / ​​M4 agonisti olarak görev yapan Xanomelina'dır . Bu ilaç bilişsel işlevlerde iyileşmelere ve bazen Alzheimer hastalığından muzdarip hastalara eşlik eden davranış bozukluklarında bir azalmaya yol açmaktadır. Ne yazık ki, Xanomelina gastrointestinal seviye üzerinde olumsuz etkilere sahiptir ve bu nedenle kullanımı sınırlıdır. Halen şizofreni gibi psikiyatrik bozuklukların tedavisi için çalışılmaktadır.

Nikotinik reseptör agonistleri

Alzheimer hastalığı olan hastalarda kolinerjik nöronların kaybı, nikotinik reseptörlerin faydalı bir terapötik hedef olabileceğini göstermiştir. Son zamanlarda, araştırma, Alzheimer hastalığı sırasında kolinerjik dejenerasyon gösteren beyin bölgelerinde baskın olduğu için α7 tipi nikotinik reseptör agonistleri üzerinde yoğunlaşmıştır. Ayrıca, a7 tipi nikotinik reseptörlerin uyarılmasının hücreleri β-amiloid kaynaklı dejenerasyondan koruduğu gözlenmiştir. Sentezlenen çeşitli bileşikler arasında, maymunlarda, farelerde ve farelerde bilişsel gelişmeler gösteren ABT-107'ye özel ilgi uyandırıldı. Aynı zamanda, bu bileşiğin, donepezil, asetilkolinesteraz inhibitörü ile kombinasyon halinde verildiğinde kısa süreli hafıza iyileşmesine yol açtığı da gözlenmiştir. ABT-107 ayrıca son zamanlarda insanlarda, sağlıklı kontrollerde test edilmiş ve iyi farmakokinetik ve sadece hafif yan etkiler ile iyi tolere edildiği gösterilmiştir.Hala test edilmekte olan ve ümit verici cevaplar veren başka bir bileşik EVP-6124 . Klinik aşamada, başlangıçta hafif ila orta şiddette Alzheimer hastalığı olan 48 katılımcı üzerinde test edildi. Bu hastalar, klasik bir asetilkolinesteraz inhibitörü ile kombinasyon halinde 30 gün EVP-6124 ile tedavi edildi. Elde edilen sonuçlar, yan etkilerin ciddi olmadığını ve ayrıca dikkat, sözel akıcılık ve yürütme işlevleri bakımından da bazı gelişmelerin gözlemlendiğini göstermiştir (yürütme işlevleri için, bir dizi gerekli işlem vardır. çalışma belleği, problem çözme, tasarım ve daha fazlası gibi belli bir görevi yerine getirmek için).

Anti-β-amiloid antikorları

Anti-β-amiloid monoklonal antikorları, pasif immünizasyon yoluyla, β-amiloid protein seviyelerini düşürmek için kullanılır. Halen test edilmekte olan bu monoklonal antikorlar arasında örneğin bapinuzumab bulunabilir . Potansiyel ilacın terapötik aktivitesinin araştırılmaya başlandığı, yani insan organizması üzerinde istenen şifa verici etkileri üretme kabiliyetinin olduğu Faz 2 çalışmaları (veya terapötik-keşfedici) yapıldı. Bir deneyde bapinuzumabın β-amiloid proteininin azalmasına yol açtığı görülmüştür. Ne yazık ki, diğer klinik çalışmalarda, potansiyel ilaçla tedavi edilen grup ile plasebo grubu arasında bilişsel yetenekler arasında fark yoktu. Her iki çalışmada da gözlenen yan etkiler göz önüne alındığında, deneye katılan kişilerin% 10'unda muhtemelen ilacın en yüksek dozu ile ilişkili olan vazojenik beyin ödemi yaşanmıştır. Ayrıca, bapinuzumab ile tedavinin ardından, Alzheimer hastalığı olan hastalarda tau protein seviyelerinde önemli bir azalma gözlendi.

Β-amiloidi hedefleyen bir başka monoklonal antikor solanezumab'dır . Amiloid plakları hedef alan bapinuzumab'ın aksine, solanezumab, solanezumab tarafından tanınmayan bazı β-amiloid (β-amiloid 13-28) proteininin varyantlarını tanıyabilir. Ayrıca, solanezumabın son zamanlarda plak oluşturmadan önce bile zararlı olduğu gösterilen çözünür β-amiloid'e bağlanma kabiliyeti ile çok önemli bir fark daha verilir. Son çalışmalar, solanezumabın nöritik plaklar düzeyinde β-amiloid birikimini azalttığını göstermektedir. Solanezumab uygulamasından kaynaklandığı ortaya çıkan yan etkiler ile ilgili olarak, bugüne kadar hafif titreme, bulantı, kusma, baş ağrısı, sırt ağrısı ve öksürük görülmüştür.

Γ-sekretaz inhibitörleri

.

Senil plakların ne yaptığını ilk önce kısaca özetlemeniz önerilir. Senil plakların ana protein bileşeni β-amiloid (daha önceki bölümlerde açıklandığı gibi) tarafından oluşturulur. amy-amiloid (Aβ), sinir hücrelerinde ubii bir şekilde eksprese edilen bir transmembran proteini olan APP'nin (Amiloid Öncü Protein) enzimatik degradasyonundan kaynaklanır. APP'nin metabolik bozunması iki yolu takip edebilir: APP'yi iki parçaya ayıran amy-sekretaz tarafından tanımlanmış bir amiloidojenik yol: sonradan oluşumu ile birlikte sec-sekretaz ile parçalanan bir çözünen N-terminal ve bir C-terminal transmembranı; β-amiloid. APP'nin degradasyonu, daha sonra tartışılacak olan amiloidojenik olmayan bir yol izleyebilir.

Halen klinik çalışmalarda bulunan sec -sekretaz inhibitörleri arasında, Aβ-prekürsör proteininin (APP) ayrılmasını seçici olarak önleyen ve Aβ oluşumunda bir azalmaya yol açan bir ilaç olan begacestat vardır. APP'yi aşırı eksprese eden transgenik hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalarda, begacestat ile oral tedavi, beyin, plazma ve beyin düzeylerinde Ap seviyelerinde bir düşüşe neden olmuştur. Sadece bilişsel bir düzeyde, bağlamsal hafıza açıklarının doza bağımlı bir tersine çevrilmesi de gözlenmiştir (yani, belirli bir olayın kaynağını ve koşullarını hatırlama yeteneği).

Tavsiye

Yumurtlama hesaplama
2019
"Zone Training" yöntemi ve "Hybrid" eğitim protokolü
2019
Belirtileri Koroner arter hastalığı
2019